AIC dei medicinali omeopatici - Vanda Omeopatici
Cutting edge research in homeopathy 728×90
AIC dei medicinali omeopatici
AIC dei medicinali omeopatici

AIC dei medicinali omeopatici

Introduzione

In Italia, la normativa sui medicinali industriali ha subito nel tempo diverse modifiche, in risposta allo sviluppo scientifico e all’intervento del legislatore comunitario.

Secondo i principi generali, un medicinale privo di autorizzazione rilasciata dall’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) o una autorizzazione comunitaria, non può essere immesso in commercio sul territorio nazionale.

Infatti, nella Comunità europea dal 1965, e in Italia dal 1991, ogni medicinale industriale deve avere l’AIC.

In Italia, prima dell’entrata in vigore di tale normativa, erano disponibili sul mercato medicinali privi di AIC, tra i quali possiamo annoverare, oltre ai galenici industriali, anche alcune classi particolari, quali gas, allergeni e omeopatici.

La normativa comunitaria

Con le direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE, il legislatore europeo fissò le prime disposizioni legislative, regolamentari e amministrative riguardo i medicinali. Il campo di applicazione venne esteso ed ampliato agli omeopatici con l’emanazione della direttiva 92/73/CEE: questa sottolineò come, pur non essendo ufficialmente riconosciuti, gli omeopatici venivano prescritti e utilizzati in tutti gli Stati membri e, da questo momento, venne loro riconosciuto lo status di medicinali, con la conseguente esigenza di dover ottenere, anche per questi prodotti, una autorizzazione all’immissione in commercio (AIC). La direttiva nacque con l’intenzione di armonizzare le norme previste nel campo dell’omeopatia e, visto lo scopo di promuovere la libera circolazione di medicinali sicuri e di buona qualità, era necessario garantire regole comuni relative alla produzione, ispezione e controllo dei medicinali omeopatici. Ogni Stato membro, infatti, provvedeva a sottoporre il prodotto ad una registrazione, ottenuta attraverso una procedura semplificata prevista proprio dalla direttiva 92/73/CEE (art. 7) che riguardava i soli prodotti omeopatici capaci di soddisfare determinate condizioni, quali via di somministrazione orale o esterna, l’assenza di indicazioni terapeutiche particolari sull’etichetta e il grado di diluizione tale da garantire l’innocuità del medicinale. I medicinali omeopatici che invece non rientravano nell’ambito dell’articolo 7, venivano autorizzati (ed etichettati) tramite una procedura di registrazione completa, secondo le regole previste dalle direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE (artt. 4-21 e artt.1-7). La direttiva introdusse, inoltre, norme specifiche inerenti la valutazione dell’efficacia terapeutica e il riconoscimento di una tradizione omeopatica negli Stati membri. Vennero disciplinati, altresì, i medicinali omeopatici veterinari con l’entrata in vigore, l’8 ottobre 1992, della direttiva 92/74/CEE.

Attualmente, i medicinali omeopatici sono regolamentati dalla direttiva n. 83 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001 (e successive direttive di modifica) recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. Tale direttiva stabilisce che, salvo la necessità di adottare disposizioni specifiche per i medicinali omeopatici che possono comportare esenzioni e/o semplificazioni, ad essi si applicano le regole generali previste per i medicinali. In particolare, l’art 1 della direttiva 83/2001, definisce il medicinale omeopatico come “ogni medicinale ottenuto a partire da sostanze denominate materiali di partenza omeopatici secondo un processo di fabbricazione omeopatico descritto dalla farmacopea europea o, in assenza di tale descrizione, dalle farmacopee attualmente utilizzate ufficialmente negli Stati membri; un medicinale omeopatico può contenere più principi”. La volontà del legislatore europeo non può tuttavia ritenersi attuata poiché, dopo oltre vent’anni, non vi è ancora un regime di libera circolazione dei prodotti omeopatici, dal momento che molti Stati membri, tra cui l’Italia, non hanno mai attuato le disposizioni necessarie per raggiungere tale obiettivo.

Il quadro normativo nazionale

Procedura di registrazione

 

In Italia, la Direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) venne recepita con il D.Lgs. n. 219/2006. Questo, agli articoli 16 e 17, prevede una procedura di registrazione semplificata ad hoc per i medicinali omeopatici (si tratta, infatti, di norme specifiche). La registrazione è però possibile soltanto se i medicinali omeopatici presentano le caratteristiche indicate nell’art. 16, e cioè se il medicinale:

a)   è destinato ad essere somministrato per via orale od esterna;

b)  non reca specifiche indicazioni terapeutiche sull’etichetta o tra le informazioni di qualunque tipo che si riferiscono al prodotto;

c)  ha un grado di diluizione tale da garantirne la sicurezza; in ogni caso il medicinale non può contenere più di una parte per diecimila di tintura madre, né più di 1/100 della più piccola dose eventualmente utilizzata nell’allopatia per le sostanze attive, la cui presenza in un medicinale allopatico comporta l’obbligo di presentare una ricetta medica.

Per i medicinali omeopatici sprovvisti dei requisiti indicati dall’art. 16, comma 1, del D.Lgs. n. 219/2006 o dall’art. 20, la procedura di autorizzazione non è semplificata, ma è la medesima prevista dagli artt. 8-14 del D.Lgs. n. 219/2006: quindi, come per i medicinali non omeopatici, la registrazione non può essere priva delle indicazioni terapeutiche. Tuttavia, l’art. 18 stabilisce che: “Per tali prodotti possono essere previste, con decreto del Ministro della salute, su proposta dell’AIFA, norme specifiche relative alle prove precliniche e alle sperimentazioni cliniche, in coerenza con i principi e le caratteristiche della medicina omeopatica praticata in Italia”. Tali norme, in Italia, non sono ancora state attuate.

In data 21 giugno 2010 e in attuazione dell’art. 17 comma 2 del D.Lgs. n. 219/2006, AIFA aveva predisposto un modello al quale dovevano conformarsi le domande di registrazione semplificata dei medicinali omeopatici. In base a tale modello, le domande potevano essere predisposte congiuntamente a quanto previsto dalla linea guida “Informazioni da riportare nel modulo 3 del CTD del dossier dei medicinali omeopatici”, pubblicata sul portale AIFA già in data 26 marzo 2009, e riportare la corretta compilazione dei diversi moduli che vanno poi a formare il dossier finale del medicinale omeopatico. Per consentire la preparazione del dossier e la presentazione dello stesso entro il termine stabilito al 31.12.2015, l’Agenzia del Farmaco predispose un calendario atto a garantire, nei giusti tempi, la valutazione di raggruppamenti di medicinali sulla base dell’origine del materiale di partenza di cui è costituito e della sua presenza o meno nella Farmacopea Europea o in una farmacopea ufficiale di uno Stato membro. La stesura del calendario ha tenuto conto della conformità dei ceppi a monografie omeopatiche presenti nelle Farmacopee e allo stato di commercializzazione dei prodotti, ma soprattutto ha considerato le priorità stabilite dalle aziende durante la c.d. “Ricognizione 2012” e cioè l’ampliamento delle informazioni dettagliate già inserite nella banca dati intitolata “Notifica dei medicinali omeopatici” (2003) e poi confluite nella “Front-end check point Medicinali omeopatici- Ricognizione 2012”. Il calendario, nato dal comune obiettivo di AIFA e delle aziende di garantire la reperibilità dei prodotti omeopatici sul mercato, si basava su un progetto di presentazione delle domande articolato in due fasi distinte e consecutive:

  • Prima fase: Inizio Ottobre 2013-Termine Luglio 2014
  • Seconda fase: Inizio Settembre 2014-Termine Giugno 2015

Il contenuto della domanda di registrazione semplificata avrebbe dovuto essere corredata da documenti e dati finalizzati a dimostrare la qualità farmaceutica dei prodotti e l’omogeneità dei lotti di produzione. Sotto tale profilo, l’iter registrativo previsto dagli articoli 16 e 17 del D.Lgs. 219/2006 è stato modificato dalla Legge 189/2012, che ha previsto ulteriori semplificazioni per i medicinali omeopatici in commercio ai sensi delle disposizioni transitorie e ha rettificato l’art. 20 del medesimo decreto. Si è, infatti, previsto:

  • l’estensione della Farmacovigilanza ai medicinali omeopatici che non possiedono tutti i requisiti previsti dall’art. 16 D.Lgs. n. 219/2006
  • l’estensione ai medicinali antroposofici della disciplina relativa ai medicinali omeopatici: i medicinali antroposofici descritti in una Farmacopea ufficiale e preparati secondo un metodo omeopatico sono assimilabili ai medicinali omeopatici.

Alla luce di tali modifiche e dopo l’intervento della Legge di stabilità 2015 e il conseguente prolungamento fino al 31.12.2018 (art. 1 comma 590 L. n. 190/2014) del periodo transitorio, sono state predisposte ulteriori semplificazioni. Nonostante ciò, la maggior parte delle aziende, ad oggi, non ha ancora presentato alcun dossier. Al riguardo, si consideri, peraltro, che l’art. 3, comma 1, della Determina AIFA n. 365 del 2015 consente di formulare all’AIFA un’istanza di proroga finalizzata a poter presentare anche oltre il previsto termine del 30 giugno 2017 (art. 1 comma 590 L. n. 190/2014) i dossier necessari all’ottenimento dell’autorizzazione all’immissione in commercio, salva adeguata motivazione.

Le tipologie di dossier

In base alla Determina AIFA n. 365 del 2015 i dossier per il rinnovo ope legis dei medicinali omeopatici già presenti sul mercato italiano, potranno avere diverse tipologie. Si ricorda che, in base alle indicazioni della citata Determina, la domanda di rinnovo dell’autorizzazione all’immissione in commercio, è articolata in sei parti:

  1. Parte Amministrativa
  2. Parte di Qualità
  3. Parte di Sicurezza
  4. Parte relativa all’uso omeopatico
  5. Parte concernente eventuali segnalazioni di farmacovigilanza
  6. Parte recante i dati di vendita al consumo del medicinale degli ultimi cinque anni

 

La questione delle materie prime

Il processo produttivo di un medicinale omeopatico, solitamente prevede che un materiale grezzo (una sostanza di origine vegetale o animale oppure una sostanza organica o inorganica) sia sottoposto a una lavorazione (macerazione, percolazione, diluizione o triturazione) per ottenere un materiale di partenza per preparazioni omeopatiche, detto anche ceppo omeopatico. A sua volta, il ceppo omeopatico sarà sottoposto a diluizioni successive per ottenere la diluizione utilizzata nella preparazione della forma farmaceutica finita (ad esempio, granuli impregnati). Il processo può essere schematizzato come segue:

Il termine ‘materiale grezzo’ è reso con raw material nelle monografie della Farmacopea Europea 9.0 (d’ora in avanti Ph. Eur. 9.0) e con ‘materia prima’ nella Determina Aifa n. 365 del 2015, mentre i materiali di partenza per preparazioni omeopatiche o ceppi omeopatici sono chiamati stocks in Ph. Eur. e definiti “substances, products or preparations used as starting materials for the production of homoeopathic preparations” (Homoeopathic Preparations, 04/2017:1038, Ph.Eur. 9.0). Il termine stock indica solitamente: a) la tintura madre o il macerato glicerico nel caso in cui il materiale grezzo (raw material) sia di origine botanica, zoologica o umana; oppure b) la sostanza stessa nel caso di materiali di origine chimica o minerale.

Raw material Materiale di partenza per preparazioni omeopatiche
Sostanza vegetale (in forma fresca o essiccata), compreso il lattice Tintura Madre e potentizzazione liquida
Sostanza di origine animale
Sostanza vegetale allo stato fresco
Sostanza di origine animale o vegetale Macerato glicerico
Qualunque opportuna sostanza organica o inorganica Diluizione liquida
Triturazione di sostanze organiche o inorganiche poco solubili o insolubili
Non specificato Triturazioni (soluzioni solide)

Tabella 1. Classificazione dei raw material e dei corrispondenti materiali di partenza per preparazioni omeopatiche secondo la monografia “Methods of Preparation of Homoeopathic stocks and potentisation”.

La monografia “Methods of Preparation of Homoeopathic stocks and potentisation” (01/2017:2371, Ph. Eur. 9.2) riconosce come materiali di partenza “Mother tinctures and liquid potentisations”, “Glycerol macerates”, “Liquid dilutions” e “Triturations”, che vengono utilizzati per allestire diluizioni successive (potentisations).

In particolare, le diluizioni liquide (liquid dilutions) possono essere ottenute da materiali di origine chimica o minerale, oppure da triturazioni delle stesse, nel caso di sostanze poco solubili o insolubili. Le triturazioni (triturations), sono intese come diluizioni solide in opportuno veicolo, di solito lattosio monoidrato. Si noti che le triturazioni sono considerate sia raw material per l’ottenimento di diluizioni liquide, sia materiali di partenza per preparazioni omeopatiche. Possiamo quindi affermare che la classificazione di una sostanza, non dipende tanto dalla sostanza in sé stessa, ma dalla posizione che occupa nella catena di produzione. In Tabella 1 sono schematizzate le tipologie di materiale grezzo e materiali di partenza per preparazioni omeopatiche finora esposte, secondo la classificazione operata nella stessa monografia. Il raw material per la preparazione di tinture madri può essere costituito da sostanza vegetale (herbal drug), incluso il lattice (latex of a herbal drug), oppure da una sostanza di origine animale (animal matter). Per quanto riguarda le sostanze vegetali per preparazioni omeopatiche, si tratta di piante intere o parti di piante, a pezzi o tagliate, incluse le alghe, i funghi e i licheni, in forma non trattata, di solito allo stato fresco (Herbal Drugs for Homoeopathic Preparations, 01/2012:2045, Ph. Eur. 9.0).

Per quanto riguarda i materiali di partenza di origine biologica, è richiesta la valutazione di sicurezza di agenti avventizi virali e non virali (es. agenti eziologici di encefalopatie spongiformi, batteri, micoplasmi, funghi) (Determina AIFA n. 365 del 2015). In generale, il metodo di produzione deve includere passaggi per la rimozione o inattivazione degli agenti avventizi e, dove applicabile, gli animali e i tessuti utilizzati per l’ottenimento del raw material devono essere conformi ai requisiti delle autorità competenti in materia di animali destinati all’alimentazione umana(Homoeopathic Preparations, 04/2017:1038, Ph.Eur. 9.0). In particolare, sono previste, per i prodotti di origine zoologica, la conformità alla monografia della Farmacopea Europea “Products with risk of transmitting agents of animal songiform encephalopathies” (1483) e, per i prodotti di origine umana, i donatori devono conformarsi alle raccomandazioni previste dalla monografia “Human plasma for fractionation” (0853).

Le Norme di Buona Fabbricazione, inizialmente sviluppate per il medicinale finito, sono state successivamente estese agli Active Pharmaceutical Ingredients – API (Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, d’ora in avanti GMP-API). Esse definiscono un “API Starting Material” come “a raw material, intermediate, or an API that is used in the production of an API and that is incorporated  as  a  significant  structural  fragment  into  the  structure  of  the  API. An API Starting Material can be an article  of  commerce,  a  material  purchased  from  one  or  more  suppliers  under  contract  or  commercial  agreement,  or  produced  in-house. API Starting Materials are normally of defined chemical properties and structure”.

Questa definizione conferma l’importanza della posizione di una sostanza all’interno della catena di produzione per la classificazione. Infatti, è considerato API Starting Material non solo il raw material o l’intermedio, ma anche un’API (che perde a questo punto la qualifica di API) qualora sia utilizzato per la produzione di un’API.

API GMP non applicate Applicazione delle GMP per API
Herbal extracts used as API Collection of plants Cutting and initial extraction Further extraction Physical processing and packaging

Tabella 2. Applicazione delle GMP-API secondo lo schema fornito dalla Guida stessa.

Nel caso di processi diversi da quelli di sintesi (ad esempio, estrazione), il razionale per stabilire il punto in cui ha inizio la produzione di API secondo GMP deve essere stabilito caso per caso. Le GMP stesse forniscono uno schema indicativo di applicazione per diverse tipologie di API. In particolare per gli estratti vegetali, a cui possiamo assimilare le tinture madri per preparazioni omeopatiche, è prevista la catena GMP riportata in Tabella 2. Per determinare se una Tintura Madre (TM) per preparazioni omeopatiche (per fare un esempio) rientri o meno nel campo di applicazione della GMP-API, è necessario capire se il processo di produzione della TM stessa dal raw material sia assimilabile alla fase di initial extraction o a quella di further extraction.

Si consideri, come esempio, il caso di un’azienda che produca Chamomilla, granuli impregnati alla 5CH. Lo schema del processo produttivo si può riassumere come segue:

Solo la diluizione 5CH è direttamente utilizzata nella produzione della forma farmaceutica finita e rappresenta quindi l’API in questo processo. È possibile, tuttavia, che l’applicazione delle GMP inizi dalle diluizioni intermedie, sulla base di valutazioni dell’Agenzia regolatoria.

Lo stesso ragionamento si può applicare anche alle altre classi di raw material.

In forza di quanto sopra, l’applicazione delle GMP è strettamente connessa al processo produttivo e costituisce presupposto per il rilascio della autorizzazione alla produzione del medicinale, ai sensi degli artt. 50 e ss. D.Lgs. n. 219/2006.

Gli articoli 50, 52 bis e 54 del D.Lgs. n. 219/2006 impongono il possesso dei requisiti di qualità direttamente in capo al soggetto richiedente l’autorizzazione alla produzione. Ad esempio, ai sensi dell’art. 50, comma 2, per ottenere tale autorizzazione, “il richiedente è tenuto a:

a) specificare i medicinali e le forme farmaceutiche che intende produrre o importare, nonché il luogo della produzione e dei controlli;

b) disporre, per la produzione o l’importazione degli stessi medicinali, di locali, attrezzatura tecnica e strutture e possibilità di controllo adeguati e sufficienti, sia per la produzione e il controllo, sia per la conservazione dei medicinali;

c) disporre di almeno una persona qualificata ai sensi dell’articolo 52 del presente decreto”.

Il mancato effettivo rispetto delle GMP comporta, a carico del produttore o dell’importatore (vds. artt. 58 e ss. ed in particolare l’art. 150 D.Lgs. n. 219/2006), l’applicazione delle sanzioni previste dagli artt. da 141 a 148 del D.Lgs. n. 219/2006 (sospensione, revoca e modifica d’ufficio di una AIC; divieto di vendita, ritiro dal commercio e sequestro; pubblicazione e notificazione dei provvedimenti sanzionatori; sospensione e revoca dell’autorizzazione alla produzione; sanzioni penali; sanzioni amministrative).