Esperidina, quercetina e stress ossidativo
Nella mia attività di ricercatore mi sono occupato spesso della produzione dei radicali liberi dell’ossigeno, a cominciare dagli studi sull’enzima NADPH ossidasi dei leucociti che li produce, per poi interessarmi delle malattie genetiche o acquisite di questi sistemi e dei metodi di misura del potere antiossidante del plasma.
È un argomento che mi appassiona per cui ho pensato di parlarne in queste pagine, sperando che sia di interesse anche per i “non addetti ai lavori”.
Come si vedrà, la conoscenza di questi sistemi naturali può servire a capire meglio perché siamo in vita in un ambiente pieno di aggressori
e ciò può aiutare a rispettare di più la natura che è in noi e attorno a noi.
Nella figura ho rappresentato alcuni meccanismi degli effetti protettivi di esperidina, quercetina e vitamina C sul danno cellulare indotto dallo stress ossidativo.
Il punto centrale, comunque molto noto, è che l’ossigeno è una sostanza utile ma allo stesso tempo pericolosa.
Infatti, una varietà di fattori patogeni (sostanze tossiche, virus, batteri, e persino l’ipossia) causano un aumento di produzione dei derivati della riduzione dell’ossigeno, come O2- (anioni superossido), H2O2 (acqua ossigenata o perossidi di idrogeno), •OH (radicali idrossile), LO2H (perossidi di acidi grassi).
Tali specie molecolari (dette anche derivati reattivi dell’ossigeno, ROS) si formano in parte per azione di enzimi fatti apposta per generarli, come la NADPH ossidasi.
La NADPH ossidasi produce O2- e H2O2 allo scopo di uccidere virus e batteri patogeni, oppure quelli implicati nella fecondazione dell’ovocellula.
Tuttavia, i ROS sono prodotti anche in condizioni patologiche come:
- la respirazione di ossigeno puro,
- l’irradiazione con raggi UV o X,
- la presenza di sostanze tossiche come l’alcool,
- l’ipossia,
- infezioni di vario tipo,
- l’infiammazione.
I virus, una volta penetrati nelle cellule, disturbano il metabolismo dei mitocondri, i quali a loro volta invece di ridurre l’ossigeno ad acqua (H2O), si lasciano scappare ossigeno parzialmente ridotto come O2- o H2O2.
Quando i ROS sono in quantità eccessiva, reagiscono con le molecole biologiche e provocano:
- mutazioni agli acidi nucleici,
- danni alle proteine (particolarmente sugli aminoacidi contenenti zolfo),
- alterazioni della membrana.
Tale fenomeno è detto “stress ossidativo”. A lungo andare, queste alterazioni possono portare alla morte cellulare, la quale, a sua volta, scatena nuovi processi infiammatori nei tessuti e nel sangue.
Lo stress ossidativo svolge un importante ruolo in malattie come il cancro, le malattie neurodegenerative, molte malattie del fegato, l’invecchiamento, le infezioni virali e pure alcune conseguenze dei vaccini (alluminio).
Questi fenomeni tossici sono talmente importanti e pericolosi che le cellule si sono evolute sviluppando sistemi di difesa e disintossicazione, fatti di enzimi e di sostanze naturali (vitamina A, C, E, acido urico).
Stress ossidativo e infiammazione
Alcuni sistemi enzimatici antiossidanti e disintossicanti sono elencati nella figura.
La cosa interessante è che questi sistemi di difesa sono “inducibili”, vale a dire che la loro produzione può aumentare quando a livello del nucleo cellulare si attiva la trascrizione e l’espressione dei relativi geni.
Si tratta quindi di una capacità di adattamento funzionale alla sopravvivenza.
Un importante sistema che controlla la sintesi degli enzimi antiossidanti è detto Nrf2/ARE.
Un importante sistema che controlla la sintesi degli enzimi antiossidanti è detto Nrf2/ARE.
Il fattore di trascrizione Nrf2 (fattore nucleare eritroide-2) è di primaria importanza perché regola l’espressione genica attraverso una sequenza promotrice nota come elemento di risposta antiossidante (ARE).
Normalmente Nrf2 sta attaccato ad un’altra proteina detta Keap1 e viene degradato rapidamente attraverso il sistema di ubiquitinazione e proteasoma, senza compiere alcuna funzione.
D’altra parte, in presenza di ROS, Nrf2 si stacca, viene fosforilato e trasloca nel nucleo, ove si combina con una piccola proteina chiamata Maf per formare un dimero e si lega all’elemento di risposta antiossidante a monte del promotore.
Questo dimero ARE+Nrf2 avvia quindi la trascrizione di RNA messaggero di una serie di geni bersaglio come quelli che codificano per catalasi, superossido dismutasi, eme-ossigenasi, glutatione perossidasi, tioredossina e parecchi altri (vedi elenco in figura).
Si tratta, appunto, di sistemi enzimatici capaci di contrastare lo stress ossidativo, eliminando i ROS, e quindi capaci di proteggere la vitalità cellulare.
Della glutatione perossidasi abbiamo già detto in queste pagine qualche giorno fa.
La tioredossina-1 (Trx-1) è una piccola proteina che possiede proprietà enzimatiche legate ai cicli di ossidoriduzione.
Nel suo sito catalitico si trovano due residui di cisteina che sono capaci di cedere due equivalenti riducenti ai ponti disolfuro (S-S) di altre proteine, che sono state bersaglio dell’azione dei radicali liberi dell’ossigeno.
In tal modo, Trx-1 riduce la proteina bersaglio (riportandola alla sua normale funzione) per divenire ossidata a sua volta. Tuttavia, a questo punto interviene la tioredoxina reduttasi, un enzima che quale utilizza gli equivalenti riducenti del cofattore NADPH per trasferirli sulle cisteine ossidate della Trx-1, rigenerandola.
In tal modo, il sito catalitico della Trx-1 è di nuovo pronto a riconvertire altre proteine cui certi residui di cisteina sono stati ossidati.
La tioredossina reduttasi è una delle rare proteine del mondo animale ad incorporare nella sua struttura un atomo di selenio, sotto forma dell’amminoacido seleno-cisteina.
Chiaramente, i ricercatori medici si sono chiesti se fosse possibile rendere le cellule più resistenti alle patologie che implicano ROS come meccanismo patogenetico.
Quindi si sono messi alla ricerca di farmaci o integratori che servano per “potenziare” la via Nrf2/ARE e quindi potenzialmente per prevenire o curare malattie degenerative, virali, immunologiche e altro.
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Possibile utilità degli integratori a base di sostenze anti-ossidanti.
Esistono decine di piante e integratori alimentari che interagiscono con la via ARE/Nrf2 inducendola.
Fra gli integratori maggiormente studiati vi sono:
- l’esperidina (il principale flavonoide degli agrumi)
- e la quercetina (presente in tanti vegetali tra cui particolarmente nelle cipolle gialle e rosse).
Il potere benefico di queste sostanze dipende dalla loro capacità di stimolare la produzione di NrF2 e pure la sua traslocazione nel nucleo una volta scisso dalla Keap-1.
Inoltre, i due flavonoidi e anche la vitamina C riescono a “spazzar via” i ROS, reagendo direttamente con essi e “sacrificandosi” per salvare le proteine più nobili dall’attacco radicalico.
Attraverso un potenziamento dei sistemi antiossidanti, esperidina e quercetina svolgono un ruolo benefico anche nel limitare i fenomeni infiammatori.
Questi ultimi complicano tutte le patologie che in qualche modo provocano un danno cellulare.
Inoltre, come abbiamo già detto in queste pagine, queste due sostanze hanno anche la capacità, scoperta di recente, di legarsi alla proteina “spike” del coronavirus e alle proteasi che servono alla sua replicazione.
Si tratta quindi di sostanze “multifunzione” che la natura ci ha messo a disposizione da una parte per difenderci dai virus e dalle sostanze tossiche, dall’altra per utilizzare al meglio l’ossigeno, ricavando con esso l’energia per vivere su questo bel pianeta, per il maggior tempo possibile!
